“完全正常”染色體的第三代試管嬰兒是真的嗎？
最近染色體平衡易位的攜帶者患者中熱傳一種新的“三代試管嬰兒”技術(shù)，比傳統(tǒng)的選擇平衡信號胚胎技術(shù)更進一步，可以徹底地篩掉和父母一樣的潛在攜帶者，讓孩子徹底擺脫染色體平衡易位的困擾，似乎哪個醫(yī)院不建議做這種胚胎檢測，就水平不夠。如此完美的技術(shù)是否真的很完美呢？
染色體平衡易位者的生育方式
在復發(fā)性流產(chǎn)和不孕不育的夫婦中，約有5%-6%的夫婦其中一方有染色體平衡易位攜帶，也就是說，雖然TA的兩條不同源的染色體片段互換，但基因信號大致平衡，所以和正常人并無二致。但是一旦生育，就可能在男女雙方染色體重組的時候，胚胎出現(xiàn)染色體信號不平衡，而出現(xiàn)“胚停”，有的胚胎還有短暫的胎心搏動，甚至導致畸形或智力低下兒出生。這些平衡易位的染色體“斷裂點”可能不都一樣。
這種后代發(fā)生染色體信號不平衡的流產(chǎn)發(fā)生率較高。比如，父母一方攜帶染色體相互平衡易位，可以產(chǎn)生至少18種不同染色體組成類型的胚胎，這么多種胚胎中，只有1種是染色體完全正常，1種染色體相互平衡易位攜帶，其它均為不平衡胚胎會導致流產(chǎn)。實際上產(chǎn)生正常或者平衡的胚胎概率和易位涉及到不同的染色體、不同的斷裂點有關(guān)。
在沒有“試管嬰兒”技術(shù)之前，染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶者只能通過自然試孕，等待那枚染色體組合正常的胚胎出現(xiàn)。“運氣”好的人，可能不流產(chǎn)就自然懷孕而正常生育。“運氣”不好的人，可能就會反復流產(chǎn)。因為存在染色體異常造成智力低下患兒的風險，所以即使沒有發(fā)生流產(chǎn)，孕中期建議行羊水穿刺染色體診斷，確認胎兒染色體正常或者為“平衡”狀態(tài)，才能繼續(xù)妊娠至分娩。
三代試管嬰兒（PGT）的問世
“三代試管”（PGT）為這類夫婦提供了另外一種選擇，可以在胚胎植入子宮前，對胚胎進行遺傳檢測，選擇染色體正常或者“平衡”的胚胎植入體內(nèi)，避免復發(fā)性流產(chǎn)的風險。通常情況下，PGT是不能區(qū)別胚胎染色體是否完全正常，還是“平衡”的攜帶者，只能把“不平衡”的胚胎剔除。
為什么我們不通過PGT把所有平衡或不平衡的攜帶者胚胎都篩掉呢？這是因為胚胎染色體的檢查技術(shù)太復雜了，和抽血檢測染色體核型分析完全不同。由于胚胎單個細胞的檢測只有單個拷貝的基因，極其微量，通常需要特殊的檢測方法，目前大多采用全基因組擴增后的高通量分子遺傳檢測手段（如芯片技術(shù)、二代測序）來評估胚胎染色體是否“平衡”，這種方法只能鑒別染色體是否存在缺失或者重復，而不能像核型分析那樣直觀的觀察到染色體易位等結(jié)構(gòu)異常。
PGT鑒別胚胎染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶者新技術(shù)
近年來，隨著高通量遺傳檢測技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了一些新的檢測策略和方法，可以對胚胎是否攜帶“平衡”染色體結(jié)構(gòu)異常進行鑒別。主要的技術(shù)原理是：通過特殊“不平衡”胚胎判斷斷裂點位置，或者通過特殊二代測序技術(shù)尋找斷裂點，然后結(jié)合斷裂點上下游的SNP位點，進行易位重組染色體的連鎖分析，或者結(jié)合跨斷點PCR分析來判斷是否為攜帶者。目前，國內(nèi)也有多家第三方公司和醫(yī)院可以提供此類檢測服務。這種技術(shù)需要先尋找父（母）染色體的斷裂點，再特異性檢測胚胎，在原先可移植胚胎的基礎上，再篩掉一半的攜帶者。
攜帶者篩查存在問題需要充分知情
通過攜帶者鑒別，挑選完全正常胚胎移植，可以避免后代遺傳相同染色體結(jié)構(gòu)異常而面臨相似的生育問題。所以，從理論上來說，這個技術(shù)似乎更加完美，也很容易獲得醫(yī)生和患者的追捧。但是，在實際臨床應用過程中，有些問題需要向患者夫婦說清楚，而不能片面夸大技術(shù)的理想結(jié)局：
01技術(shù)問題
從技術(shù)原理上來看，染色體結(jié)構(gòu)異常攜帶者的鑒別有兩個關(guān)鍵點，一是鑒別斷裂點，二是建立連鎖關(guān)系。如果斷裂點位于基因的高度重復區(qū)域可能導致無法準確獲得斷裂點，此外基因重組、擴增過程中的等位基因脫扣的存在，都可能導致鑒別失敗或者得到錯誤的結(jié)論，目前尚無這項技術(shù)的準確性和有效性的數(shù)據(jù)指標。
02效率問題
根據(jù)我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，在染色體易位PGT-SR周期中，約28%的活檢周期沒有可移植“平衡”胚胎，平均每活檢周期僅1.3枚可移植的“平衡”信號的胚胎。也就是說，本身平衡的胚胎就少之又少，加上胚胎的發(fā)育潛能不確定，相當一部分患者的胚胎連做攜帶者檢測的機會都沒有。目前已有的研究報道均為方法學驗證和個案報道，具體臨床效率和成功活產(chǎn)率尚不明確。
03費用問題
攜帶者鑒別檢測需要進行斷裂點的鑒定及家系或者胚胎的SNP連鎖分析，需要花費更多的實驗室檢測時間和費用，而最終有足夠數(shù)量胚胎進行到攜帶者檢測階段的患者可能沒有那么多，所以進行胚胎活檢前的父母染色體斷裂點檢測，對部分患者夫婦可能是多余的支出。
04倫理問題
（1）當檢測后沒有正常的胚胎而只有攜帶者胚胎時，如果患者選擇放棄移植，就不得不重新開始取卵周期募集胚胎，消耗了很多的醫(yī)療資源，給患者增加昂貴的額外花費和卵巢刺激風險。
（2）即使平衡信號的攜帶者胎兒出生后，生育問題至少是20年后的問題，誰可以預測20年后的醫(yī)療水平？20年后的生育干預水平可能比現(xiàn)在更簡單、更安全、更高效。
（3）如果患者獲得較多可移植的“平衡”胚胎，可能說明患者的這種結(jié)構(gòu)異常類型更加傾向于產(chǎn)生“平衡”胚胎，那么，即使這種染色體“平衡”結(jié)構(gòu)異常傳遞給了后代，后代將來的生育問題可能也會比較容易解決，甚至可以自然妊娠至分娩。現(xiàn)在的攜帶者篩查對她們可能為過度干預。
（4）染色體“平衡”結(jié)構(gòu)異常胚胎是可以健康存活如父（母）一般的，攜帶者檢測會扼殺健康胚胎。
結(jié)語
胚胎染色體“平衡”結(jié)構(gòu)異常攜帶者篩查可以避免后代遭遇同樣的生育問題，具有一定的技術(shù)優(yōu)勢和吸引力。但是，在實際的臨床過程中，患者需要充分知情其獲得完全正常胚胎的機會、時間和經(jīng)濟花費等問題，權(quán)衡利弊，理性選擇。更不應盲目追求獲得完全正常染色體胚胎，而放棄可移植的“平衡”攜帶者胚胎，反復卵巢刺激取卵、承擔更多的無可移植胚胎的風險、支付昂貴的經(jīng)費。我們期待未來這項技術(shù)能精準、價廉、合理地用于部分染色體異常的夫婦。
