“完全正常”染色體的第三代試管嬰兒是真的嗎？
最近染色體平衡易位的攜帶者患者中熱傳一種新的“三代試管嬰兒”技術，比傳統的選擇平衡信號胚胎技術更進一步，可以徹底地篩掉和父母一樣的潛在攜帶者，讓孩子徹底擺脫染色體平衡易位的困擾，似乎哪個醫院不建議做這種胚胎檢測，就水平不夠。如此完美的技術是否真的很完美呢？
染色體平衡易位者的生育方式
在復發性流產和不孕不育的夫婦中，約有5%-6%的夫婦其中一方有染色體平衡易位攜帶，也就是說，雖然TA的兩條不同源的染色體片段互換，但基因信號大致平衡，所以和正常人并無二致。但是一旦生育，就可能在男女雙方染色體重組的時候，胚胎出現染色體信號不平衡，而出現“胚停”，有的胚胎還有短暫的胎心搏動，甚至導致畸形或智力低下兒出生。這些平衡易位的染色體“斷裂點”可能不都一樣。
這種后代發生染色體信號不平衡的流產發生率較高。比如，父母一方攜帶染色體相互平衡易位，可以產生至少18種不同染色體組成類型的胚胎，這么多種胚胎中，只有1種是染色體完全正常，1種染色體相互平衡易位攜帶，其它均為不平衡胚胎會導致流產。實際上產生正常或者平衡的胚胎概率和易位涉及到不同的染色體、不同的斷裂點有關。
在沒有“試管嬰兒”技術之前，染色體結構異常攜帶者只能通過自然試孕，等待那枚染色體組合正常的胚胎出現。“運氣”好的人，可能不流產就自然懷孕而正常生育。“運氣”不好的人，可能就會反復流產。因為存在染色體異常造成智力低下患兒的風險，所以即使沒有發生流產，孕中期建議行羊水穿刺染色體診斷，確認胎兒染色體正常或者為“平衡”狀態，才能繼續妊娠至分娩。
三代試管嬰兒（PGT）的問世
“三代試管”（PGT）為這類夫婦提供了另外一種選擇，可以在胚胎植入子宮前，對胚胎進行遺傳檢測，選擇染色體正常或者“平衡”的胚胎植入體內，避免復發性流產的風險。通常情況下，PGT是不能區別胚胎染色體是否完全正常，還是“平衡”的攜帶者，只能把“不平衡”的胚胎剔除。
為什么我們不通過PGT把所有平衡或不平衡的攜帶者胚胎都篩掉呢？這是因為胚胎染色體的檢查技術太復雜了，和抽血檢測染色體核型分析完全不同。由于胚胎單個細胞的檢測只有單個拷貝的基因，極其微量，通常需要特殊的檢測方法，目前大多采用全基因組擴增后的高通量分子遺傳檢測手段（如芯片技術、二代測序）來評估胚胎染色體是否“平衡”，這種方法只能鑒別染色體是否存在缺失或者重復，而不能像核型分析那樣直觀的觀察到染色體易位等結構異常。
PGT鑒別胚胎染色體結構異常攜帶者新技術
近年來，隨著高通量遺傳檢測技術的發展，出現了一些新的檢測策略和方法，可以對胚胎是否攜帶“平衡”染色體結構異常進行鑒別。主要的技術原理是：通過特殊“不平衡”胚胎判斷斷裂點位置，或者通過特殊二代測序技術尋找斷裂點，然后結合斷裂點上下游的SNP位點，進行易位重組染色體的連鎖分析，或者結合跨斷點PCR分析來判斷是否為攜帶者。目前，國內也有多家第三方公司和醫院可以提供此類檢測服務。這種技術需要先尋找父（母）染色體的斷裂點，再特異性檢測胚胎，在原先可移植胚胎的基礎上，再篩掉一半的攜帶者。
攜帶者篩查存在問題需要充分知情
通過攜帶者鑒別，挑選完全正常胚胎移植，可以避免后代遺傳相同染色體結構異常而面臨相似的生育問題。所以，從理論上來說，這個技術似乎更加完美，也很容易獲得醫生和患者的追捧。但是，在實際臨床應用過程中，有些問題需要向患者夫婦說清楚，而不能片面夸大技術的理想結局：
01技術問題
從技術原理上來看，染色體結構異常攜帶者的鑒別有兩個關鍵點，一是鑒別斷裂點，二是建立連鎖關系。如果斷裂點位于基因的高度重復區域可能導致無法準確獲得斷裂點，此外基因重組、擴增過程中的等位基因脫扣的存在，都可能導致鑒別失敗或者得到錯誤的結論，目前尚無這項技術的準確性和有效性的數據指標。
02效率問題
根據我們的臨床數據顯示，在染色體易位PGT-SR周期中，約28%的活檢周期沒有可移植“平衡”胚胎，平均每活檢周期僅1.3枚可移植的“平衡”信號的胚胎。也就是說，本身平衡的胚胎就少之又少，加上胚胎的發育潛能不確定，相當一部分患者的胚胎連做攜帶者檢測的機會都沒有。目前已有的研究報道均為方法學驗證和個案報道，具體臨床效率和成功活產率尚不明確。
03費用問題
攜帶者鑒別檢測需要進行斷裂點的鑒定及家系或者胚胎的SNP連鎖分析，需要花費更多的實驗室檢測時間和費用，而最終有足夠數量胚胎進行到攜帶者檢測階段的患者可能沒有那么多，所以進行胚胎活檢前的父母染色體斷裂點檢測，對部分患者夫婦可能是多余的支出。
04倫理問題
（1）當檢測后沒有正常的胚胎而只有攜帶者胚胎時，如果患者選擇放棄移植，就不得不重新開始取卵周期募集胚胎，消耗了很多的醫療資源，給患者增加昂貴的額外花費和卵巢刺激風險。
（2）即使平衡信號的攜帶者胎兒出生后，生育問題至少是20年后的問題，誰可以預測20年后的醫療水平？20年后的生育干預水平可能比現在更簡單、更安全、更高效。
（3）如果患者獲得較多可移植的“平衡”胚胎，可能說明患者的這種結構異常類型更加傾向于產生“平衡”胚胎，那么，即使這種染色體“平衡”結構異常傳遞給了后代，后代將來的生育問題可能也會比較容易解決，甚至可以自然妊娠至分娩。現在的攜帶者篩查對她們可能為過度干預。
（4）染色體“平衡”結構異常胚胎是可以健康存活如父（母）一般的，攜帶者檢測會扼殺健康胚胎。
結語
胚胎染色體“平衡”結構異常攜帶者篩查可以避免后代遭遇同樣的生育問題，具有一定的技術優勢和吸引力。但是，在實際的臨床過程中，患者需要充分知情其獲得完全正常胚胎的機會、時間和經濟花費等問題，權衡利弊，理性選擇。更不應盲目追求獲得完全正常染色體胚胎，而放棄可移植的“平衡”攜帶者胚胎，反復卵巢刺激取卵、承擔更多的無可移植胚胎的風險、支付昂貴的經費。我們期待未來這項技術能精準、價廉、合理地用于部分染色體異常的夫婦。
