泰國(guó)試管嬰兒前激素檢查有助于獲得理想的結(jié)局

在體外受精泰國(guó)試管嬰兒(in vitro fertilization，IVF)治療前，患者應(yīng)進(jìn)行哪些激素檢查一直有爭(zhēng)議，并且各生殖醫(yī)學(xué)中心間差異很大。對(duì)于可疑排卵障礙患者(月經(jīng)周期不規(guī)律)，有必要進(jìn)行多種激素檢查，例如黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、甾體激素(睪酮、17羥孕酮)、催乳激素、甲狀腺功能(促甲狀腺激素 [thyroid stimulating hormone, TSH]、甲狀腺素 [thyroxine, FT4]);但對(duì)于排卵正常，因男方或輸卵管因素?cái)M進(jìn)行IVF助孕的患者(好孕熱線:191-3624-9486)，沒(méi)有必要進(jìn)行如此多的激素檢查。

　　鑒于當(dāng)今醫(yī)療費(fèi)用急劇上升，進(jìn)行有臨床價(jià)值的檢查是十分重要的。此外，異常的檢查結(jié)果會(huì)導(dǎo)致患者焦慮，對(duì)于已經(jīng)有一定程度心理壓力的患者，可能會(huì)影響治療結(jié)局。本章主要根據(jù)已有證據(jù)，探討初次接受IVF治療的患者，哪些激素檢查是必須的。

　　評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的激素檢查

眾所周知，即使患者年齡相近，在IVF治療中卵巢對(duì)控制性促超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)的反應(yīng)也差異很大。這無(wú)疑反映了不同患者間卵巢儲(chǔ)備功能差異很大，而它主要是由始基卵泡池的大小而決定的。遺憾的是，病史及體格檢查對(duì)預(yù)測(cè)卵巢對(duì)COH反應(yīng)的敏感性很差。因此，對(duì)于初次(好孕熱線:191-3624-9486)接受IVF治療的患者，進(jìn)入周期前應(yīng)進(jìn)行激素檢查評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。

　　首先，這些檢查能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者對(duì)COH的反應(yīng)，決定促性腺激素的啟動(dòng)劑量。其次，鑒于卵巢儲(chǔ)備功能下降者進(jìn)行IVF治療的妊娠率低已成為共識(shí)，與患者年齡的預(yù)測(cè)價(jià)值相比，評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的激素檢查為患者夫婦提供了更多的治療利益/成功的信息。

用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的傳統(tǒng)激素檢查包括早卵泡期FSH/雌二醇、血清抑制素B(inhibin B)及抗苗勒氏激素(anti-mullerian hormone，AMH)[1]。最近一項(xiàng)納入了20多個(gè)研究機(jī)構(gòu)、超過(guò)2000個(gè)IVF周期的綜述表明，與患者年齡、月經(jīng)第3天血FSH、雌二醇及抑制素B相比，AM(好孕熱線:191-3624-9486)H能夠更好地預(yù)測(cè)卵巢對(duì)COH的反應(yīng)[2]。

　　現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，接受促排卵治療的患者的血清基礎(chǔ)AMH水平與獲卵量呈高度的正相關(guān)[2]。發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象并不意外，這是由于AMH由小竇卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的，已有許多研究報(bào)道血清AMH水平與超聲評(píng)估的竇卵泡數(shù)間有很強(qiáng)的相關(guān)性。

　　在IVF治療中，就是這些小竇卵泡(2-10mm)對(duì)促性腺激素刺激的反應(yīng)，被募集并發(fā)育為成熟卵母細(xì)胞。AMH不僅能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)卵巢對(duì)COH的反應(yīng)，而且與其他評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的激素(FSH、抑制素B及雌二醇)不同的是，它的血清濃度在月經(jīng)周期的不同時(shí)期無(wú)顯著的變化[2]。

無(wú)論何時(shí)患者就診，均可采血進(jìn)行AMH檢查，而不像FSH、雌二醇或抑制素B(好孕熱線:191-3624-9486)僅在早卵泡期才能準(zhǔn)確反映卵巢儲(chǔ)備功能，因此它在臨床上更實(shí)用[1]。

　　雖然AMH能夠準(zhǔn)確的反應(yīng)卵巢儲(chǔ)備功能，但其不能準(zhǔn)確評(píng)估卵母細(xì)胞質(zhì)量。血清AMH水平也不能預(yù)測(cè)胚胎形態(tài)或胚胎非整倍體率[2]。而且，最近一項(xiàng)關(guān)于自然受孕者的研究表明，血清AMH水平與流產(chǎn)率或胚胎基因異常率之間無(wú)相關(guān)性[3, 4]。類(lèi)似研究亦未發(fā)現(xiàn)FSH水平與胚胎非整倍體間有相關(guān)性[5]。因此，用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的激素僅能預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能，不能用于判斷卵母細(xì)胞質(zhì)量。

正確預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)的發(fā)生，將避免對(duì)COH無(wú)反應(yīng)的患者實(shí)施治療，以減少取消周期帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失及精神創(chuàng)傷，是非常有意義的。月經(jīng)第3天FSH水平高于15 IU/L即通常預(yù)示著(好孕熱線:191-3624-9486)治療結(jié)局不佳，許多中心以此作為不進(jìn)行IVF治療的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

　　許多學(xué)者研究了AMH預(yù)測(cè)卵巢對(duì)FSH低反應(yīng)的可行性。文獻(xiàn)報(bào)道的其預(yù)測(cè)低反應(yīng)的敏感性及特異性分別為44%～97%及41%～100%，取決于各研究中采用的血清AMH“截?cái)唷敝挡煌琜2]。我們中心研究表明，當(dāng)血清AMH值低于14 pmol/l (1.96 ng/ml)，其預(yù)測(cè)卵巢對(duì)促排卵低反應(yīng)(≤4個(gè)卵母細(xì)胞)的敏感性及特異性均為73%[6]。

對(duì)于初次接受IVF治療的年輕女性，當(dāng)血清AMH水平提示卵巢儲(chǔ)備下降時(shí)，我們中心的做法是將促性腺激素的啟動(dòng)劑量由150IU/日提高至300IU/日。雖然這一做法理應(yīng)提高獲卵數(shù)，但尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)這一(好孕熱線:191-3624-9486)觀點(diǎn)。

　　一項(xiàng)小樣本的回顧性研究表明，對(duì)于預(yù)測(cè)低反應(yīng)的年輕患者，增加促性腺激素的啟動(dòng)劑量并未顯著地提高獲卵數(shù)或妊娠率，亦未發(fā)生嚴(yán)重的卵巢過(guò)度刺激[7]。因此，依據(jù)AMH水平預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能下降的臨床意義僅有助于預(yù)測(cè)初次接受IVF治療的患者出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)的可能。

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)患者的血清AMH水平是正常排卵女性的3-4倍，AMH診斷B超提示卵巢多囊樣改變有較高的敏感性及特異性(分別為92%及67%)[2]。由于PCOS或多囊樣卵巢是發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的(好孕熱線:191-3624-9486)高危因素，AMH能夠用于預(yù)測(cè)IVF治療中OHSS的發(fā)生。

　　我們中心首先報(bào)道了高血清AMH水平與發(fā)生OHSS有相關(guān)性[8]。隨后有4個(gè)前瞻性研究就此發(fā)表文章，均報(bào)道AMH對(duì)預(yù)測(cè)卵巢高反應(yīng)及OHSS有一定的價(jià)值[2]。上述研究結(jié)果表明，當(dāng)血清AMH超過(guò)大約30 pmol/l (4.2 ng/ml)，或是同齡患者AMH的上四分之一水平，患者發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)高。遺憾的是，尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究探討是否降低促性腺激素的啟動(dòng)用量既能降低OHSS發(fā)病率又保證滿意的妊娠率。

對(duì)于血清AMH超過(guò)30 pmol/l的年輕女性(小于36歲)，我們中心的常規(guī)是將促性腺激素的啟動(dòng)劑量自150IU/日降為100-125IU/日。(好孕熱線:191-3624-9486)但是，實(shí)際情況是PCOS患者理想的“治療窗”的范圍非常窄，采用150IU可能發(fā)生高反應(yīng)，而100-112IU往往導(dǎo)致卵巢反應(yīng)不良。

　　因此，目前我們中心常規(guī)為，對(duì)于所有高AMH(高于30 pmol/l)年輕女性，促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)拮抗劑方案中FSH的啟動(dòng)劑量為125IU。GnRH拮抗劑的應(yīng)用將發(fā)生需住院治療的重度OHSS的風(fēng)險(xiǎn)降低了一半;即使是降低啟動(dòng)促性腺激素用量后，仍然會(huì)觀察到促排卵發(fā)生了過(guò)度反應(yīng)，此時(shí)醫(yī)生有機(jī)會(huì)采用GnRH激動(dòng)劑激發(fā)排卵，將重度OHSS發(fā)生率降到最低[9]。

絕大多數(shù)研究表明，血清AMH對(duì)IVF促排卵周期(好孕熱線:191-3624-9486)的妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)作用不佳[2]。僅有一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道，當(dāng)血清AMH水平低于7.8 pmol/l (1.1 ng/ ml)時(shí)，新鮮移植周期及隨后的凍融胚胎移植周期的妊娠率均下降[10]。另有一項(xiàng)回顧性研究也得出了類(lèi)似結(jié)果，當(dāng)血清AMH水平低于14 pmol/l，累計(jì)妊娠率(新鮮及凍融胚胎移植)顯著下降[6]。上述觀察結(jié)果反映了AMH水平與COH治療獲卵數(shù)間的關(guān)系。

　　IVF治療中，AMH水平較高的患者獲得的卵母細(xì)胞數(shù)目更多，因此得到的可凍存的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)亦較多。但是，根據(jù)AMH水平預(yù)測(cè)患者卵巢低反應(yīng)、不宜接受IVF治療時(shí)需要特別謹(jǐn)慎，因?yàn)橐延醒錋MH水平無(wú)法測(cè)得的患者活產(chǎn)病例報(bào)道。

甲狀腺功能失調(diào)的檢(好孕熱線:191-3624-9486)查

　　在所有擬接受IVF助孕的患者中進(jìn)行甲狀腺功能的檢查有幾個(gè)原因。首先，不孕癥患者中未診斷的甲狀腺功能減退相對(duì)常見(jiàn)，在原發(fā)不孕或無(wú)排卵性不孕女性中約占5%～6%，在輸卵管因素或男方因素不孕女性中約占2%[11]。

　　甲狀腺功能亢進(jìn)并不常見(jiàn)，生育年齡女性中發(fā)病率為0.1%～1%[12]。使用甲狀腺素替代治療既往未診斷甲狀腺功能減退的患者，能使其自然受孕，而無(wú)需進(jìn)行IVF治療。并且，未診斷甲狀腺功能減退患者即使使用高質(zhì)量精子授精也會(huì)發(fā)生受精失敗，從而影響IVF結(jié)局[13]。

最后，未治療的甲狀腺功能減退可能導(dǎo)致妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生，如自然流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)，還可能導(dǎo)致助孕獲得后代的神經(jīng)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯(好孕熱線:191-3624-9486)[12]。建議不孕癥患者進(jìn)行甲狀腺功能檢查，最好包括TSH及FT4，這是由于報(bào)道妊娠女性單純低FT4血癥(TSH正常)發(fā)病率高達(dá)2%，且可能影響后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[12]。

　　與自然妊娠相比，IVF治療本身即可能加重甲狀腺功能減退，由于COH治療過(guò)程中超生理水平的雌二醇會(huì)導(dǎo)致甲狀腺素結(jié)合球蛋白的合成增加，因此造成有生物活性的游離甲狀腺激素水平降低。謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)對(duì)所有擬進(jìn)行IVF治療的患者進(jìn)行TSH及FT4的篩查[12]。

　　其它激素的檢查

已有2項(xiàng)研究對(duì)排卵正常、擬IVF治療女性進(jìn)行激素檢查的實(shí)用性進(jìn)行分析，如催乳素、LH、FSH、雌二醇、孕酮、睪酮、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandroste(好孕熱線:191-3624-9486)rone，DHEAS)、17羥孕酮及雄烯二酮[14,15]。與生育力正常的對(duì)照人群相比，擬接受IVF治療的女性中催乳素水平輕度升高很常見(jiàn);且IVF治療后妊娠與未妊娠的患者的催乳素水平無(wú)顯著差異。

　　排卵正常的患者血清催乳素水平的輕度升高可能反映了與“應(yīng)激反應(yīng)”相關(guān)的焦慮狀態(tài)，這在不孕癥患者中十分常見(jiàn)。而且，另有研究表明，用IVF治療前應(yīng)用多巴胺激動(dòng)劑治療輕度升高的高催乳素血癥可能對(duì)胚胎造成不良影響[16]，因此，對(duì)排卵正常的女性，IVF治療前無(wú)需常規(guī)檢查催乳素或其它生殖相關(guān)的固醇類(lèi)激素或促性腺激素。

圖1.1 應(yīng)用血清抗苗勒氏激素(AMH)指導(dǎo)初次IVF治療患者的控制性促超排卵方案。采用免疫檢測(cè)方法(好孕熱線:191-3624-9486)描述血清AMH的閾值。轉(zhuǎn)換單位：1 ng/ml AMH = 7.14 pmol/l。

　　結(jié)論：對(duì)于初次接受IVF治療的女性，文獻(xiàn)認(rèn)為血清AMH及TSH/FT4應(yīng)是不孕癥檢查中不可缺少的一部分。血清AMH是預(yù)測(cè)卵巢對(duì)COH反應(yīng)的最佳指標(biāo)，且具有可在月經(jīng)周期的任何時(shí)間采血的優(yōu)勢(shì)。

　　AMH水平較低的患者，應(yīng)進(jìn)一步檢查月經(jīng)3-5天的FSH水平，以識(shí)別那些妊娠率極低的患者(FSH > 15 IU/L)。血清AMH檢查有助于預(yù)測(cè)初次接受IVF治療患者的卵巢對(duì)COH的反應(yīng)，從而制定如圖1.1所示的個(gè)體化治療方案。甲狀腺功能異常的患者應(yīng)在接受IVF治療前先糾正甲狀腺功能，以改善IVF胚胎質(zhì)量及妊娠結(jié)局。

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