初步破解“細胞清道夫”形成之謎

　　生物學界有一個重要的生理現象——細胞自噬。所謂細胞自噬，就是指細胞通過形成一個名為自噬體的雙層膜囊狀結構，包裹細胞質的一部分，并運送到溶酶體，進行降解及回收利用的過程。細胞自噬的功能主要有兩個：一是在脅迫環境下，自噬可以將一部分胞質降解成氨基酸等，為細胞存活提供能量和物質，這是細胞的一種自我存活機制；二是清除錯誤折疊的蛋白質、衰老或損傷的細胞器等“垃圾”，以維持細胞及機體的正常功能。因此，自噬體又被稱為“細胞清道夫”。如果自噬異常，會導致細胞中的“垃圾”積累，從而引發多種疾病，比如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮脊髓側索硬化癥（俗稱漸凍癥）等多種神經退行性疾病。因此，對自噬的深入研究有助于揭示相關疾病的發病機理，開發新的診療手段。

　　那么，多細胞生物中的自噬體這個“細胞清道夫”是怎么形成的？中科院生物物理所張宏課題組前不久在《細胞》雜志發表了他們的最新研究成果，在國際同行中引發關注。該研究表明，細胞內質網表面的鈣瞬變是自噬的起始信號，進而開啟了研究自噬起始的新方向。

　　張宏介紹，自噬過程在多細胞生物中高度保守。而且，多細胞生物自噬遠較單細胞酵母自噬復雜，包括多個特有的步驟。比如，在多細胞生物中，自噬體在內質網而不是溶酶體上形成。由此可以推斷，多細胞生物自噬體的形成存在未知的重要參與基因。找到一個適用于遺傳篩選的多細胞生物模型進行新自噬基因的篩選，對于深入探究這些過程的分子機制具有重要意義。

　　張宏課題組在研究線蟲胚胎發育過程中，發現來源于卵母細胞的P顆粒蛋白在胚胎發育中可以被自噬清除。這一發現建立了首個適用于遺傳篩選的多細胞生物自噬研究體系。利用該模型，課題組通過遺傳篩選，鑒定了多個多細胞生物特有的新自噬基因——EPG基因。進一步的研究發現，這些新基因在多細胞生物自噬特有步驟中發揮作用，極大豐富了人們對多細胞生物自噬的理解。

　　張宏課題組發現，多細胞生物中，在自噬誘導條件下，FIP200/ATG13/ULK1復合物（對應于酵母的ATG1復合物）在內質網上形成凝聚體，然后招募下游自噬蛋白，進而啟動自噬體的形成。

　　那么，內質網究竟釋放了什么信號、導致FIP200復合物形成凝聚體？這是自噬領域一個長期懸而未決的科學難題。“經過多年研究，我們找到了這個問題的答案。”據張宏介紹，他們的研究發現，自噬誘導會導致內質網表面的鈣瞬變/鈣振蕩，從而引起FIP200復合物通過液—液相分離形成凝聚體。之后，FIP200凝聚體與內質網膜蛋白結合，并把凝聚體穩定在內質網上，進而形成自噬起始位點。他們在線蟲中鑒定的新自噬基因EPG—4，則能控制內質網外表面鈣離子振蕩的幅值、頻率和持續時間。

　　據該論文的第一作者、助理研究員鄭巧霞介紹，內質網的鈣穩態失衡與阿爾茨海默病等多種神經退行性疾病的發生發展密切相關。因此，該研究有助于闡釋內質網的鈣失調導致神經退行性疾病中自噬異常的機理，為開發該類疾病的治療藥物和手段提供了新的科學基礎。